统治南亚国家萨尔温的腐败政府被人民推翻反政府运动的功臣组成的友好使节团来到日本访问。不知为何,特命科的杉下右京(水谷丰饰)也受到了招待使节团的请柬。他出于好奇来到了会场,却意外发现了已经旅居萨尔温的从前的搭档龟山薰(寺胁康文饰)正在等他。就在两国的高官要人觥筹交错,其乐融融之时,罪恶之手悄然伸向了众人。在会场的一角,骇人听闻的案件正在发生。2022年10月。伴随着第4代,同时也是初代相棒的龟山薰回归,《相棒21》正式拉开帷幕。这对时隔14年再次合作的搭档,即将开始全新的挑战,继续创造日剧史上的神话。